Italien på podiet for videnskab. Det prestigefyldte amerikanske videnskabelige tidsskrift har valgt professoren Andrea Cossarizza at lede webinar dedikeret til patogenesen af Covid-19. 7.500 adgang til træningskurset, den bedste forbindelsesydelse etableret af redaktøren, hvor den friulianske videnskabsmand præsenterede upublicerede resultater af analyserne foretaget af hans laboratorium ved universitetet i Modena og Reggio Emilia på coronaviruspositive patienter.
Muligt nye farmakologiske strategier i syne? Det ser ud til at være sådan.
Hvad sker der under Sars-CoV-2-virusinfektionen
Gardinet åbner sig, og der kommer en virus: den perfekt koordinerede "dans" af vores celler begynder. Hvordan formår Sars-CoV-2 at løsne denne perfekte synkronisering? Desværre kan selv den mest etablerede dansegruppe begå falske "skridt" og påvirke ydeevnen. Professor Cossarizza forsøger at forklare hvad der sker før og under blackout på scenen, gør brug af flowcytometri og af banebrydende teknologiske værktøjer som giver forskere mulighed for at se udstillingen i slowmotion. Hvis hver celle nøje udfører sin opgave under normale forhold, rekrutterer forskellige hjælpemidler og med specifikke leverede værktøjer under infektionen forårsaget af Sars-CoV-2-virusen snubler den, får koreografien forkert og pludselig. Han mister hukommelsen og glemmer, at han har succes.
Celler "mister deres hukommelse"
Der hukommelse eller evnen til at reagere på smitsomme stoffer tidligere stødt på, er et af de vigtigste kendetegn ved adaptiv immunitet. Jo hurtigere vi husker, hvordan vi løser problemet, jo hurtigere genopretter vi vores helbred. Hukommelse hjælper kun "vores dansere", når de allerede ved, hvilken rolle der skal spilles, når koreografien i stedet er helt ny, skal de anvende sig længere. Dette sker for Sars-CoV-2. En fremmed, der tvinger alle til anstrengende timers træning med dårlige resultater. Ingen forstår virkelig, hvad de skal gøre på scenen.
Strategierne for immunitet
Strategierne, hvorigennem specifik immunitet fungerer, er humoristisk immunitet (gennem antistoffer, der cirkulerer i blodet) og cellemedieret immunitet. I dette tilfælde er de klar til at "udføre" for at eliminere mikroorganismerne, CD4 + -lymfocytterne, hvor T-hjælper 1, 2, (og andre) populationer er placeret, som udskiller cytokiner (molekyler) og husker andre leukocytter til at "fortære "patogenet, mens CD8 + (cytotoksisk) dømmer de inficerede celler til døden og finder infektionsreservoiret.
Th17-lymfocytternes rolle
Ifølge Cossarizzas meddelelse på Science-webinaret debuterer en anden gruppe "dansende" celler på scenen for Covid-19: "De er T-hjælper 17'erne og er produceret af CD4 + -familien" - siger han - «Th17-lymfocytter har den grundlæggende funktion at rekruttere og aktivere neutrofilerceller, der kan migrere til lungen og er stærkt involveret i infektionens patogenese ".
Disse lymfocytter udskiller IL-17 (interleukin 17, et protein også produceret af CD8 +), som igen inducerer produktionen af andre cytokiner og kemokiner i det inflammatoriske fokus: "I øjeblikket er der en terapeutisk strategi, der blokerer IL-6 (et andet protein, febermegler og akutte fasereaktioner) "- understreger han -" men denne opdagelse kunne vise vejen mod nye farmakologiske tilgange baseret på hæmning af IL-17 ".
Fordi reaktionen på betændelse ikke er nok
Den fulde korps de ballet starter showet. Et par minutter senere begynder atleterne gradvist at trække sig tilbage bag kulisserne og tømme scenen. Fremragende start, dårlig finish.
Mere eller mindre sker dette med cellerne, der forlader i stort antal for at udtrykke deres talent på scenen, men de træt tidligt og afslutter showet klodset. Uden det traditionelle encore: "Denne proces, som vi har set hos de analyserede patienter" - fortsætter han - "kaldes aktivering, den indledende massive proces, udmattelse (de mister effektivitet) og aldring (de replikerer ikke), det er derfor, patienter bliver lymfopeniske, dvs. antallet af T-celler reduceres drastisk ».
Hvad der sker i inficeret plasma
Ændring af cellepopulationer er ikke det eneste aspekt, der adskiller Covid-patienter med svær sygdom: "Inden for plasmaet finder vi et stort udvalg af cytokiner med proinflammatorisk handling frigivet vanvittigt uden koordination»- bemærker han -« immunresponsen, klodset og kaotisk bliver særlig farlig for vores organisme ».
Balancetesten
Alt har en vægt. Vi finder bittert ud efter at have spist 4 skiver af vores yndlings kage. Skalaen måler nøjagtigt, hvor mange gram lystig gluttony der koster os lige meget "balance" af flowcytometre vejer mængden af celler mere eller mindre, som kroppen producerer i tilstedeværelsen af virussenidentificere med sikkerhed, hvilken familie de tilhører. I en selvrespekterende diæt skal alle næringsstoffer være afbalancerede, og enhver ændring kan medføre synlige effekter på kroppen, som bliver fedt eller slanker afhængigt af indtagelsen af forskellige elementer og med forskellige egenskaber.
Hvilke ændringer i immunforsvarets "diæt" under Covid-19?
De gennemførte analyser viser a fald i CD4 + og CD8 + celler men signifikante forskelle og vigtige immunændringer også mellem naive celler (dem, der passerer gennem sekundære lymfoide organer - milt og lymfeknuder - venter på at reagere på et antigen), effektorceller (dvs. celler, der har erhvervet evnen til at producere molekyler for at eliminere antigenet , inklusive CD4 + og CD8 + T-lymfocytter), hukommelse (tavse, der genaktiveres takket være cytokinernes virkning, kun når de genkender et allerede antigen) og regulerende T-lymfocytter.
Immunreaktion og regulatoriske T-celler
Især regulerende T-celler (Tregs) er ansvarlige for en lang række immunreaktioner. Jeg er i stand til at undertrykke autoimmune fænomener, mildne allergiske reaktioner eller blokere afvisning af en transplantation, men de har også evnen til at ihæmmer et beskyttende immunrespons mod patogener eller tumorer. Hvis vi åbnede døren for en fremmed, kunne vi på ingen tid finde huset invaderet af tyve og vendte på hovedet. Denne funktion kan tydeligt favorisere progressionen af en sygdom eller infektion: 'Flere typer Treg-celler er steget i perifert blod hos Covid-19-patienter og deres plasma indeholder store mængder IL-10, et antiinflammatorisk cytokin produceret af disse celler " - siger han - "hvilket favoriserer udvidelsen af virussen".
Hvad analyserne af Covid-19 patienter fortæller os
Ifølge data opnået fra analysen af patienter med svær sygdom udtrykker mange celler i CD8 + -populationen CD57-proteinet (CD står for differentieringsklynge), betragtet som markøren for replikativ aldring. Hvad betyder det? Den samme cellepopulation udtrykker forskellige proteiner på den ydre membran. Disse proteiner kan bære molekyler ind og ud af cellen for at holde den i live, de kan identificere cellen som en del af det samme individ, de er receptorer, der genkender og binder molekyler produceret af andre celler: "I dette tilfælde er CD57 forbundet med menneskelig aldring og kroniske infektioner "- siger han -" dets tilstedeværelse detekterer immunsystemets funktionelle mangel, for eksempel hos patienter med autoimmune sygdomme, infektiøse sygdomme, tumorer og indikerer en høj modtagelighed for celledød ".
Molekylerne, der kan forårsage betændelse
CD8 + er aktiveret, men er ikke i stand til at gennemgå celleproliferation på trods af den bevarede evne til at udskille cytokiner. Lad os forestille os, at en rig iværksætter, der er opmærksom på, at hans dage er talt, overdrager virksomheden til arvingerne, der ikke er i stand til at tjene penge, men kun er god til at spolere aktiverne: "Aktivering af celler med denne form for udmattelse indebærer ikke kun manglen på klonudvidelse (replikering), dvs. en celle dør uden at være i stand til at reproducere effektive erstatninger "- siger han -" men også produktionen af molekyler, der kan forårsage betændelse ".
Hvad sker der hos ældre og dem, der er overvægtige
Hos ældre patienter (selv i overvægtige fag) er der også en proces med kronisk betændelse ikke forbundet med infektioner, der går under navnet betændende (betegnelse oprettet for 25 år siden af Cossarizza selv) og forstærkes med fremskridt i patienternes alder: "Aldring er ofte forbundet med en stigning i det inflammatoriske respons, der kan blive skadeligt" - siger han - "forsøgspersoner, der lykkes bedre kontrollere dette fænomen og producere flere antiinflammatoriske molekyler har bestemt en bedre chance for undgå cytokinstormen og overvinde coronavirus. Mange hundredeårige har allerede vist os dette ».
Når virussen vinder kampen
Patienter viser også et højt udtryk for PD1 (programmeret død), et protein på overfladen af celler, der regulerer immunsystemets respons til at inducere og opretholde perifer tolerance (evnen til ikke at reagere på antigener produceret af vores krop) og beskæftiger sig med programmeret celledød eller apoptose. Når en celle beskadiges ud over dens evne til at reparere eller inficeres med en virus, elimineres den. Inficerede celler kan undslippe denne skæbne takket være produktionen af et andet protein, PD-L1. Vi har en kriminel dømt til døden, men frigøres af hans medskyldige, som undgår vagternes kontrol. Det forbindelse mellem PD-L1 og PD-1 på naturlige dræber-T-lymfocytter (vigtigt ved anerkendelse og destruktion af kræft eller inficerede celler) er særligt skadelig: "Det forhindrer både aktivering af disse lymfocytter, derfor ødelæggelse af den syge celle" - siger han - "og spredning, derfor multiplikation af immunceller dedikeret til ødelæggelsen af patogenet. Virussen er midt i sit oprør ».
Hvorfor trombose
Blandt de vigtige molekyler, der deltager i betændelsen i vores krop under Sars-CoV-2 infektion, er'IL-8 (interleukin 8): "Han kunne have af særlig betydning, at være i stand til at rekruttere neutrofiler fra blod til inficeret eller skadet væv " - siger han - "dets produktion kan induceres af en lang række stimuli såsom TNF-α (tumornekrosefaktor), bakterier, vira og kan syntetiseres af forskellige typer celler, herunder monocytter, makrofager, endotelceller og epitelceller" .
Endotelet er den indre foring af blodkar, hjerte og lymfekar. Det udfører adskillige funktioner, herunder regulering af koagulation og blodpladeaggregering. Når en respiratorisk virus som SARS-CoV - 2 kommer ind i alveolen, er de alveolære epitelceller de første, den møder og inficerer. IL-8 produceret af betændt væv tiltrækker og aktiverer neutrofiler og makrofager og transporteres endelig til endotelcellerne: "Det beskadiger dem, inducerer blodpladeaktivering og intravaskulær trombose" - påpeger - "Faktisk risikerer mange patienter med allerede eksisterende skader på blodkar forårsaget af for eksempel diabetes og hypertension at udvikle sygdommen i en akut form."
Alarmer understøtter immunsystemet
Dræberproteinerne inkluderer også galectiner -3 og -9, som spiller rollen som alarminer og forstærker inflammatoriske reaktioner under sepsis eller infektion: "Dette betyder, at tilstanden af hyperinflammation, observeret hos patienter med Covid-19 " - bekræftelse - 'Drives af en overflod af molekyler, herunder dem, der hører til galectinfamilien, der handler mod hinanden, og som sandsynligvis kan blive narkotikamål ”. Alarmer er advarselsskilte at de kommer fra "lidende" celler eller passivt fra døde celler og kan forbedre immunsystemets respons. Lad os forestille os, at vi er såret og har mulighed for at tilkalde hjælp. Vi råber for først at tiltrække naboernes opmærksomhed, som kan høre vores stemme, naboerne skynder sig at medicinere os og tilkalde hjælp, som igen kalder alle politistyrker. For kun et sår. Når alarmine eller DAMP (Damage Associated Molecular Patterns) receptorer aktiveres til genkendelse af patogener på medfødte immunitetsceller, såsom epitelceller (som er den første barriere mellem organisme og miljø / virus): "Forbindelsen mellem receptorer og alarmer aktiverer massivt det antimikrobielle og pro -inflammatoriske funktioner i cellen, f.eks. tumornekrosefaktor (TNF), interleukin 6, 8 og type I-interferon (IFN) "- forklarer han -" de proinflammatoriske cytokiner aktiverer og tiltrækker igen celler i det medfødte og adaptive immunsystem. Du mister målestokken for et effektivt immunrespons ».
Løsningen på "Covid-terningen"
Hvor mange gange har vi spillet det berømte twisty puzzle? "Covid-terningen" er meget mere kompleks: hvis vi betragter hver eneste firkant, der udgør terningens overflade, hver eneste celle, der deltager i forsvaret af vores krop, og hvis vi betragter farven på terningens ansigter, familie, som de hører til, og som vi adskiller dem ud fra, forstår vi, hvorfor løsningen af puslespillet stadig kommer langsomt. Det handler om koordinering af celler og molekyler, så hver terningens overflade bidrager til helingsprocessen.
"Vi håber ikke at være for langt fra løsningen" - konkluderer han - "det er blevet en udfordring, som vi ikke vil miste". Rubiks terning kan drejes i henhold til 43.252.003.274.489.856.000 forskellige kombinationer, men kun den ene er den rigtige. Rubik ønskede at overbevise mennesker om, at der ikke er nogen uløselige problemer, men man skal have modet til at udforske det ukendte.
Videnskab og forskning beviser det. I dag mere end nogensinde.
