Det videnskabelige tidsskrift Nature communication har fremmet studiet af professor Andrea Cossarizza og annoncerer de nye mulige terapeutiske grænser til behandling af Covid-19-patienter. Forskningen, der udføres helt i Italien ved universitetet i Modena og Reggio Emilia, forklarer for første gang med et væld af informationer involvering af de molekyler, der er ansvarlige for cytokinstormen hvilket kompromitterer immunsystemets korrekte funktion og bestemmer den funktionelle udmattelse af lymfocytter i de mest alvorlige former for sygdommen.
Antistofcocktailen
Mod SARS-CoV-2 forestiller den italienske videnskabsmand sig en stærk cocktail af monoklonale antistoffer, der er i stand til at dæmpe det samtidige angreb af overflod af cytokiner, der forårsager hyperinflammation og forstyrre beskyttelsesmekanismerne i vores organisme. Ligesom virussen angriber voldsomt, så begynder videnskaben at forsvare sig selv. Ikke mod den fjende, der er ansvarlig for infektionen (som vaccinen ventes tålmodigt på), men mod dens mangfoldige og skadelige virkninger, der afvæbner vores mest konsoliderede forsvar.
Blandt de molekyler, der aktiverer og opretholder immunhyperinflammation, er der ikke kun interleukin-6 (IL-6), mod hvilken det biologiske lægemiddel Tocilizumab bruges allerede med succes (hvis bemærkelsesværdige virkninger på dødelighedsreduktion for nylig blev offentliggjort i The Lancet Rheumatology af gruppen af Prof. Cristina Mussini og Prof. Giovanni Guaraldi), de inflammatoriske molekyler IL-1 og tumornekrosefaktor-TNF. Professor Cossarizzas gruppe var den første til at identificere nye mål, der blev ramt for at afvæbne virussen, for eksempel de proinflammatoriske cytokiner IL-17, IL-8 og GITR (protein induceret af glukokortikoider og relateret til TNF-receptorfamilien). Undersøgelsen, hvis foreløbige version blev offentliggjort den 20. april på online-platformen for Nature-gruppen og downloadet i de første 48 timer af over 4.000 forskere, tilskyndede kliniske forsøg, der i øjeblikket er i gang med brugen af stoffer i stand til at hæmme virkningen af IL-17, såsom secukimumab og brodalumab, der allerede er brugt til andre sygdomme (psoriasis og psoriasisgigt). Anti-IL-8-lægemidler som Hu-Max-IL8 testes nu.
Jage efter virussen og dens medskyldige
Synderen efterlader altid en inkriminerende detalje. Takket være flowcytometri (det er en laboratorieteknik, der bruger en laserlysstråle til påvisning, optælling, karakterisering og adskillelse af suspenderede celler), Professor Cossarizza har identificeret alle "fingeraftryk" af virussen på de cellepopulationer, der er involveret i infektionsprocessen. Denne analyse afslører kompleksiteten af handlinger og kædereaktioner på immunsystemet, der voldeligt påvirker patienten og kompromitterer hans helbredelse. Undersøgelsen offentliggjort i Nature-kommunikation indikerer rollen af lymfocytter og molekyler, der hidtil er forsømt, men af stor betydning for den fremtidige formulering af lægemidler. "Inden for plasmaet finder vi et stort udvalg af cytokiner med proinflammatorisk handling frigivet vanvittigt uden koordination "- bemærker han -" immunresponset, klodset og kaotisk bliver særlig farligt for vores krop ".
Zoom på molekylerne
Præcis det modsatte af fotografering sker for videnskaben. Hvis du zoomer for meget ind, udviskes billedet, og du skelner ikke længere detaljerne, hvis du gør det med data og analyse af en meget lille dråbe blod, ser du mere og mere og bedre. For en usynlig virus er der en "pixel", der skiller sig ud. Dette er de forskellige cellepopulationer, som vores organisme angrebet af Sars-CoV-2 mister kontrol over. Cossarizza identificerer molekyler og lymfocytter, som de skal fokusere på for fremtidige terapier.
Især bemærker den den vigtige aktivitet i Th17 lymfocytter, som har funktionen til at rekruttere og aktivere neutrofiler (celler, der kan migrere til lungen og er stærkt involveret i infektionspatogenesen). Disse lymfocytter udskiller IL-17 (interleukin 17), som igen inducerer produktionen af andre cytokiner og kemokiner i det inflammatoriske fokus. Yderligere forskning fokuseres på dette interleukin til formulering af en anti Covid-19-terapi.
Immunsystemet er under angreb
Derudover en massiv aktivering af immunsystem, udmattelse af forsvar (som mister effektivitet) og aldring (undlader at replikere). De udførte analyser viser et fald i CD4 + og CD8 + celler, men signifikante forskelle og vigtige immunændringer også mellem naive celler (dem, der passerer gennem de sekundære lymfoide organer - milt og lymfeknuder - venter på at reagere på et antigen), effektorceller (dvs. som har erhvervet evnen til at producere molekyler til at eliminere antigen, inklusive CD4 + og CD8 + T-lymfocytter), hukommelse (de tavse, der genaktiveres takket være cytokiners virkning, kun når de genkender et antigen, der allerede er stødt på) og lymfocytter Regulerende T-celler: Regulerende T-celler (Tregs) er især ansvarlige for en række immunreaktioner. De er i stand til at undertrykke autoimmune fænomener, dæmpe allergiske reaktioner eller blokere afstødning af en transplantation, men de har også evnen til at hæmme et beskyttende immunrespons mod patogener eller tumorer. Denne egenskab kan tydeligt favorisere progressionen af en sygdom eller infektion: "Flere typer Treg-celler øges i det perifere blod fra Covid-19-patienter, og deres plasma indeholder store mængder IL-10, et antiinflammatorisk cytokin produceret af disse. celler "- siger han -" hvilket favoriserer udvidelsen af virussen ".
Proteinernes rolle
Mange celler udtrykker også CD57-proteinet (CD står for klynge af differentiering), betragtes som markøren for replikativ aldring: "det er forbundet med menneskelig aldring og kroniske infektioner" - siger han - "dets tilstedeværelse registrerer immunsystemets funktionelle mangelfor eksempel hos patienter med autoimmune sygdomme, infektiøse sygdomme, tumorer og indikerer en høj modtagelighed for celledød ". Aktivering af celler med denne form for udmattelse involverer ikke kun manglen på klonal ekspansion (replikation), det vil sige en celle dør uden at være i stand til at reproducere effektive erstatninger, men også produktionen af molekyler, der kan forårsage betændelse. Hos ældre patienter (selv hos personer med overvægt) der er også en kronisk betændelsesproces, der ikke er forbundet med infektioner der tager navnet betændelse (et udtryk, der blev skabt for 25 år siden af Cossarizza selv) og forstærkes, når patienterne bliver ældre: "Ofte er aldring forbundet med en stigning i det inflammatoriske respons, der kan blive skadeligt" - siger han - «de forsøgspersoner, der er i stand til bedre at kontrollere dette fænomen og producere flere antiinflammatoriske molekyler har bestemt en bedre chance for at undgå cytokinstormen og overvinde coronavirus. Mange hundredeårige har allerede vist os dette ».
Patienter også manifestere et højt udtryk for PD1 (programmeret død), et protein på overfladen af celler, der regulerer immunsystemets respons ved induktion og vedligeholdelse af perifer tolerance (evnen til ikke at reagere på antigener produceret af vores krop) og beskæftiger sig med programmeret celledød eller apoptose. Når en celle beskadiges ud over dens evne til at reparere eller inficeres med en virus, elimineres den. Inficerede celler kan undslippe denne skæbne takket være produktionen af et andet protein, PD-L1. Forbindelsen mellem PD-L1 og PD-1 på naturlige dræber-T-lymfocytter (vigtig for genkendelse og destruktion af tumor eller inficerede celler) er særlig skadelig: "Det forhindrer aktiveringen af disse lymfocytter, derfor ødelæggelsen af den syge celle" - siger han - "og spredning, deraf multiplikation af immunceller dedikeret til ødelæggelsen af patogenet".
Interleukin 8
IL-8 (interleukin 8) deltager også i betændelsen i vores krop under Sars-CoV-2 infektion: "Det kunne være af særlig betydning at være i stand til at rekruttere neutrofiler fra blodet til inficeret eller skadet væv" - siger han - " dens produktion kan induceres af en lang række stimuli, såsom TNF-a (tumornekrosefaktor), bakterier, vira og kan syntetiseres af forskellige typer celler, herunder monocytter, makrofager, endotelceller og epitel ".
Endotelet er den indre foring af blodkar, hjerte og lymfekar. Det udfører adskillige funktioner, herunder regulering af koagulation og blodpladeaggregering. Når virussen kommer ind i alveolen, er de alveolære epitelceller de første, den møder og inficerer. IL-8 produceret af betændt væv tiltrækker og aktiverer neutrofiler og makrofager, til sidst transporteres det til endotelcellerne: "Det beskadiger dem, inducerer blodpladeaktivering og intravaskulær trombose" - understreger han - "mange patienter faktisk med allerede eksisterende skade blodkar, forårsaget af diabetes og hypertension, risikerer at udvikle sygdommen i en akut form ».
Dræberproteinerne
Blandt dræberproteinerne, galectiner -3 og -9, der spiller rollen som alarminer e de forstærker inflammatoriske reaktioner under sepsis eller en infektion: "Dette betyder, at tilstanden af hyperinflammation, observeret hos patienter med Covid-19" - bekræfter han - "er drevet af en overflod af molekyler, herunder dem, der tilhører galectinfamilien, der virker mod hinanden og som sandsynligvis kunne blive narkotikamål ». Alarmer er advarselsskilte, der kommer fra "lidende" celler eller passivt fra døde celler og kan forbedre immunsystemets respons. Når alarmerne eller DAMP (Damage Associated Molecular Patterns) frigives, aktiveres receptorer til genkendelse af patogener på medfødte immunitetsceller, for eksempel epitelceller (som er den første barriere mellem organismen og miljøet / virussen): "The forbindelse mellem receptorer og alarmer aktiverer massivt de antimikrobielle og proinflammatoriske funktioner i cellen, f.eks. tumornekrosefaktor (TNF), interleukin 6, 8 og type I-interferon (IFN) "- forklarer han -" de proinflammatoriske cytokiner aktiverer og tiltrækker igen celler i det medfødte og adaptive immunsystem. Du mister målestokken for et effektivt immunrespons ».
De fremragende resultater opnået ved den italienske undersøgelse vil være grundlæggende for forskere fra hele verden, der har arbejdet i flere måneder, for at vinde sejren mod virussen.
Videnskaben giver ikke op og fortsætter sin sammenhængende kamp: «Vi stopper ikke» - konkluderer han - «før vi har gjort op med ham. Det er en udfordring og et løfte om at holde ».
Forskergruppen
Under undersøgelse, udført udelukkende af Modenese-teamet ledet af Professor Andrea Cossarizza, assisteret af forskerne Sara De Biasi og Lara Gibellini fra UNIMOREdeltog adskillige læger og forskere fra universitetet og polyklinikfirmaet, herunder Cristina Mussini, Giovanni Guaraldi, Marianna Meschiari, Massimo Girardis, Enrico Clini, Fabio Facchinetti, Mario Sarti, Tommaso Trenti, Antonello Pietrangelo, Lucio Brugioni.
”Jeg er nødt til at takke - siger Cossarizza - mine samarbejdspartnere, der siden pandemiens begyndelse har tilbragt hele måneder i laboratoriet uden at stoppe, inklusive påske, for at hjælpe mig med at afklare det immunologiske grundlag for denne ødelæggende sygdom. Uden forskerne Sara De Biasi og Lara Gibellini med Rebecca Borella, Lucia Fidanza, Licia Gozzi, Anna Iannone, Domenico Lo Tartaro, Marco Mattioli, Annamaria Paolini og uden hjælp fra utallige og lidenskabelige kliniske kolleger kunne vi ikke have opnået dette målstregen. Ikke så meget offentliggørelsen af vores indsats inden for Nature-kommunikation, men uddybningen af immunopatogenesen af COVID-19 for at spore nye og stadig mere effektive terapeutiske veje ".
